Najuboższym i najbardziej zacofanym państwem włoskim w XV wieku był Neapol. W 1458 roku władzę objął tam Ferdynand zwany Ferrante z dynastii aragońskiej. Ferrante był okrutnym władcą. Aby zwalczyć opozycję możnych, część z nich zaprosił do pałacu i po wspaniałej uczcie kazał zamordować. Innych z kolei głodził w więzieniu, a po śmierci zabraniał ich pochówku, kazał balsamować i wystawiał na pokaz w swoim muzeum. Nie zyskiwał tym sposobem na popularności. Wrogowie Ferrante poddawali nawet w wątpliwość jego prawa do tronu, gdyż jego matka miała dość swobodny stosunek do zasad wierności małżeńskiej. Powiadano, że prawdziwym ojcem Ferrante był hiszpański Żyd nawrócony na chrześcijaństwo.
Roszczenia do Neapolu od dawna zgłaszali Andegaweni, stary francuski ród wywodzący się z bocznej linii Kapetyngów. Spór datował się jeszcze od XIII stulecia, kiedy w efekcie tzw. Nieszporów Sycylijskich Andegaweni zostali wypędzeni z Sycylii. Walki między dynastiami andegaweńską i aragońską angażowały po jednej lub drugiej stronie konfliktu poszczególne państwa włoskie, ale pomimo wielu wysiłków Andegaweni wciąż wychodzili z tych walk pokonani. Wreszcie w 1474 roku Rene d'Anjou, kiepski polityk, ale za to autorytet w kwestii obyczaju rycerskiego, scedował prawa Andegawenów do włoskich posiadłości na króla Francji Ludwika XI. Ludwik XI nie był zainteresowany zdobyczami we Włoszech. Znacznie bardziej pochłaniały go problemy samej Francji, którą starał się zjednoczyć, co mu się zresztą udało. Jednak po śmierci Ludwika XI na tronie zasiadł jego syn, Karol VIII.
Karol VIII przezwany został później przez Włochów "Małym Królem". Nieprzypadkowo: był faktycznie lilipuciego wzrostu. Dodajmy, iż miał garb i bardzo brzydką twarz zeszpeconą krostami. Wyglądał na przedwcześnie postarzałego - współcześni twierdzili, że wyglądał na dwa razy tyle lat, ile miał. Nękały go do tego ataki apopleksji. Niestety wad fizycznych nie rekompensowały zalety umysłu, bo uczył się niechętnie, a myśli zaprzątały mu jedynie kobiety i sława. Uważał, że jego przeznaczeniem jest dokonanie rzeczy wielkich. W końcu karmiony był od dziecka bardzo popularnymi w tym czasie romansami rycerskimi. Toteż od najmłodszych lat śnił o bohaterskich przygodach. Ale jak tu zostać bohaterem, skoro jego ojciec zapewnił Francji bezpieczeństwo? Kto wie, czy sam wymyśliłby włoską awanturę, gdyby nie Lodovico Sforza.
Lodovico Sforza z powodu ciemnej karnacji skóry zwany był "il Moro". W 1477 roku został regentem księstwa Mediolanu i odtąd sprawował rządy w imieniu swego niepełnoletniego bratanka. Podobnie jak współczesny mu Ryszard III w Anglii, Lodovico usiłował usunąć syna swego brata, by w ten sposób zapewnić dziedziczenie korony swoim potomkom. Problemy pojawiły się, kiedy jego bratanek został ożeniony z Izabelą Aragońską, wnuczką wspomnianego wyżej Ferrante z Neapolu. Prawowity książę Mediolanu miał słaby charakter, co Lodovico bezwzględnie wykorzystywał, ale Izabela nie poddała się woli regenta. Zaczęła słać skargi do ojca i dziadka na machinacje Lodovico Moro, który nie dopuszczał do władzy pełnoletniego już księcia Mediolanu. Ferrante z Neapolu zaczął nalegać, aby władzę w Mediolanie sprawował prawowity władca, poślubiony jego wnuczce, a nie regent. W tych okolicznościach zaniepokojony Lodovico Moro zaczął organizować sojusz przeciw Neapolowi. Doszedł on do skutku w 1493 roku i obejmował Mediolan, Wenecję, papiestwo i Ferrarę. W gruncie rzeczy sojusz ten był mocno iluzoryczny i szybko się rozpadł. Jednak Lodovico Moro zaprosił do koalicji antyneapolitańskiej także Karola VIII, co miało mieć poważne konsekwencje. W umyśle Karola VIII zrodził się bowiem natychmiast fantastyczny plan zdobycia Neapolu, aby tym sposobem wziąć Włochy w kleszcze, uzależnić papiestwo od Francji i zapanować nad całą Europą. Może jeszcze pokonać Turków na dokładkę, odzyskać Konstantynopol i Jerozolimę.
Dyplomatyczne rozgrywki Lodovico Moro nie pozostały niezauważone. Ferrante także zaczął szukać sprzymierzeńców. Jego największym sukcesem był sojusz z papieżem Aleksandrem VI. Papieżem, który zasiadł na Stolicy Apostolskiej wyłącznie dzięki poparciu Sforzów. W 1493 roku przymierze między papiestwem a Neapolem zostało potwierdzone małżeństwem między synem papieża a wnuczką Ferranta. Nic dziwnego zatem, że kiedy do Aleksandra VI zwrócili się posłowie Francji z prośbą o przekazanie Karolowi VIII władzy w Neapolu, papież odmówił. Co więcej, wezwał króla Francji, aby zamiast niepokoić Neapol swymi roszczeniami udał się lepiej na krucjatę przeciw Turkom. Zawiedziony i rozzłoszczony Karol VIII dał Aleksandrowi VI do zrozumienia, że gotów jest zwołać sobór, który mógłby nawet papieża zdetronizować. Nie były to czcze pogróżki: króla Francji rzeczywiście poparła część kardynałów, a obalenie oskarżanego o korupcję, symonię i nepotyzm papieża nie byłoby nieuzasadnione. Przestraszony papież zwrócił się o pomoc do...sułtana tureckiego. Poprosił sułtana o pieniądze na wojnę z Karolem VIII, obrazując mu zagrożenie, jakim może stać się dla Turków władca Francji, który po zdobyciu Neapolu chciał ruszyć przeciw sułtanowi.
W 1494 roku Ferrante zmarł. Tron Neapolu objął Alfons, teść prawowitego władcy Mediolanu. Nie powinno dziwić, że reagował nawet bardziej nerwowo niż Ferrante na machinacje Lodovico Moro. Temu ostatniemu grunt zaczął się palić pod stopami. Groźba wojny z Neapolem tak zaniepokoiła Lodovico Moro, że obiecał wojskową i ekonomiczną pomoc Francuzom, aby tylko przyśpieszyli oni działania przeciw Neapolowi. Oczywiście nie był na tyle zdesperowany, by nie żądać nic w zamian: domagał się uznania praw do tronu w Mediolanie dla swego syna.
29 sierpnia 1494 roku Karol VIII na czele 50-tysięcznej armii wkroczył do Włoch. Armia składała się przeważającej części z najemników różnych narodowości: Flamandczyków, Gaskończyków, Szwajcarów, Włochów i Hiszpanów. Żołnierzom towarzyszyło 800 kobiet, z których co najmniej 500 stanowiły zwerbowane na tę okazję prostytutki.
W trakcie pobytu króla Francji w Mediolanie - w październiku 1494 roku - zmarł prawowity władca Mediolanu. Lodovico Moro mógł wreszcie odetchnąć. Ogłoszono go prawowitym władcą. Wprawdzie wdowa rzucała oskarżeniami pod adresem regenta o otrucie jej męża, a dyplomaci obecni wówczas w Mediolanie zgadzali się z tą opinią, jednak dowodów nie było.
Karol VIII bez oporu zajął północne Włochy. Przemierzył wzdłuż cale Włochy, nie używając groźniejszej broni niż kreda, którą jego oficerowie zaznaczali domy przeznaczone do zakwaterowania przez wojsko. Tak przynajmniej skomentował tę kampanię Machiavelli. Szybkość, z jaką posuwały się wojska króla Francji, całkowicie zaskoczyła jego przeciwników. Na domiar złego 22 listopada 1494 roku Karol VIII wystosował do całego chrześcijańskiego świata manifest, w którym ogłosił, iż celem jego wyprawy jest pokonanie Turków i wyzwolenie Grobu Świętego. Zajęcie Neapolu miało być tylko odskocznią do nowej krucjaty. W związku z tym żądał od papieża, aby ten ułatwił mu przemarsz przez obszar Państwa Kościelnego i zapewnił zaopatrzenie dla jego armii. Aleksander VI nie chciał początkowo ustąpić. Co jednak miał zrobić, kiedy Francuzi otoczyli Rzym? Poddał się, a Karol VIII wkroczył do Świętego Miasta. Król Francji - wbrew oczekiwaniu wielu kardynałów, którzy dostrzegali dla siebie szansę w obaleniu papieża - nie zwołał soboru, a nawet przysiągł papieżowi posłuszeństwo. Wbrew nadziejom nie zyskał sobie tym sposobem przychylności Aleksandra VI, a za to stracił zaufanie niektórych sojuszników. Był jednak zbyt krótkowzroczny, by dostrzec, jak fatalne może to mieć konsekwencje. Nie wierząc do końca papieżowi, opuszczając Rzym, Karol VIII w charakterze zakładnika zabrał ze sobą papieskiego syna, Cesare. Cesare Borgia wkrótce jednak zbiegł, pozbawiając tym samym króla francuskiego możliwości wywierania nacisku na papieża. Te błędy i nieznajomość niuansów włoskiej polityki miały się zemścić.
W lutym 1495 roku Karol VIII prawie bez walki zajął Neapol. Król Neapolu Alfons uciekł na Sycylię. Pełen triumf. Karol VIII upajał się swym sukcesem. Przybrany w strój cesarza bizantyjskiego, stojąc na rydwanie zaprzężonym w cztery białe konie, odbył triumfalny wjazd do miasta. Najemnicy w służbie króla Francji też świętowali sukces. Przez ponad dwa miesiące oddawali się rozpuście. Cena tego okazała się wysoka: nową plagą stała się tzw. niemoc z Neapolu, jak ochrzcili ją Francuzi, choroba francuska, jak woleli nazywać ją inni, czyli po prostu syfilis. Choroba ta była nieznana wcześniej Europie. Stąd opinia, kwestionowana przez niektórych, że przywieziona została z Ameryki, przeniesiona do Włoch przez hiszpańskich najemników w służbie Karola VIII, a rozniesiona po Europie przez wielonarodowościową gromadę najemników, biorących udział w wojnie włoskiej.
Sukcesy zawsze budzą zawiść. Dotyczyło to również sukcesów Karola VIII. 31 marca 1495 roku Wenecja, król Hiszpanii, cesarz Maksymilian I, Lodovico Moro z Mediolanu i Aleksander VI utworzyli "świętą ligę", a fakt ten ogłoszono publicznie 12 kwietnia. Wrogiem "świętej ligi" był oczywiście król Francji. Dlaczego Lodovico Moro, który najpierw zachęcał Karola VIII do zgłoszenia roszczeń do Neapolu, a potem z takim entuzjazmem go popierał, zmienił front? No cóż, Lodovico Moro był już legalnym władcą i nie potrzebował poparcia Karola VIII. Co więcej, bał się, że potężny władca Francji zrealizuje swoje ambitne plany i uzależni od siebie kraje włoskie. Taka perspektywa zupełnie mu nie odpowiadała.
Sytuacja stała się groźna dla Karola VIII: został odcięty od Francji. Jednak zanim opuścił Neapol - nie zrażając się brakiem zgody papieża - sam koronował się na króla Neapolu. Wycofująca się z południa Włoch armia francuska, dziesiątkowana przez syfilis, początkowo bez większych przeszkód maszerowała na północ. Dopiero 6 lipca 1495 roku pod Fornovo wojska "świętej ligi" przecięły drogę wojskom francuskim. Po stronie Włochów była przewaga liczebna, po stronie wojsk francuskich desperacja. Bitwa trwała zalewie godzinę. Karolowi VIII udało się przebić do Francji, choć musiał zostawić na pastwę wrogów wszystkie zagarnięte we Włoszech łupy. W zdobytym obozie odnaleziono m.in. album z portretami kochanek króla Francji. Włosi obwieścili swe zwycięstwo, lecz liczba ich ofiar znacznie przewyższała liczbę ofiar po stronie francuskiej. Ponadto Karol VIII osiągnął swój cel, przebijając się do Francji, toteż starcie to trudno uznać za sukces którejkolwiek ze stron.
Włochy zostały uwolnione od najeźdźców, ale tylko na chwilę. Odtąd przez całe dziesięciolecia półwysep miał być polem bitwy i terenem grabieży Francji, Hiszpanii i cesarstwa.