Już we wczesnym średniowieczu powstała w miejscu dzisiejszego Kwidzyna osada pruska. Jednak Prusom Kwidzyn zawdzięcza wyłącznie swą obecną nazwę. Historia miasta zaczyna się wraz z podbojem ziem pruskich przez Krzyżaków. Założona przez nich osada otrzymała nazwę Marienwerder (łac. Insula Sanctae Mariae, czyli Wyspa Świętej Marii) oraz prawa miejskie. Miasto odegrało kluczową rolę w podboju Pomezanii przez Krzyżaków.
W 1243 roku legat papieski Wilhelm z Modeny, z woli papieża Innocentego IV, ogłosił ustanowienie czterech biskupstw w Prusach (zaliczył do Prus ziemię chełmińską), w tym biskupstwa pomezańskiego w Kwidzynie. Wybór Kwidzyna na stolicę biskupią skutkował wzniesieniem w mieście dwóch ceglanych zamków gotyckich: jednego dla biskupa, a drugiego dla kapituły. Do czasów dzisiejszych ocalał tylko ten drugi, który połączony jest z katedrą.
W 1440 roku to właśnie w Kwidzynie założony został Związek Pruski. Mimo tego, po wojnie trzynastoletniej Kwidzyn pozostał w Państwie Krzyżackim.
Sekularyzacja Prus w 1525 roku spowodowała z czasem upadek biskupstwa pomezańskiego.
Od 1945 roku Kwidzyn należy do Polski.
Armia Czerwona zadbała, żeby w Kwidzynie nie pozostało zbyt wiele zabytków. Zniszczenia nie były następstwem walk, tylko efektem barbarzyństwa bolszewickich hord. Los taki spotkał wiele miast na szlaku ich przemarszu.
Najciekawsze, ocalałe zabytki, to zamek kapituły pomezańskiej z XIV wieku i katedra św. Jana Ewangelisty z XIII-XIV wieku. Tym, co wyróżnia zamek w Kwidzynie, jest gdanisko (wieża sanitarna) połączone z zamkiem bardzo długim krytym krużgankiem. W katedrze zachowały się średniowieczne polichromie (m.in. przedstawiające wielkich mistrzów krzyżackich). Na zewnątrz katedry, od strony południowej, można zobaczyć mozaikę przedstawiająca męczeństwo patrona katedry, czyli św. Jana Ewangelisty. Jak głosi napis, powstała ona w 1380 roku (mieszanka cyfr rzymskich i arabskich) i została odrestaurowana w 1902 roku. Jest to jeden z nielicznych w Europie przykładów mozaiki gotyckiej (inną mozaikę gotycką można oglądać w Pradze).